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제품명: 데파코트서방정250mg (Depakote Tab. 250mg)
전문/일반: 전문
제조 및 수입원: 한국애보트
판매 회사: 한국애보트
복지부 분류: 113 - 향전간제
보험코드/구분: E01860531 (급여 268원/1 개)
영문 성분명: Divalproex Sodium 269.06 mg
한글 성분명: 디발프로엑스나트륨 269.06 mg
생산여부: 생산
미국 FDA 임부안정성: 분류
성상: 백색 내지 미백색의 타원형 서방정 정제
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제형: 필름코팅정
표시(앞):
마크HF
표시(뒤):
마크(앞): 
마크(뒤):
색깔 앞: 하양
색깔 뒤:
분할선 앞:
분할설 뒤:
장축(mm):
단축(mm):
두께(mm):
식별표시 등록일: 2006-08-29 |
효능/효과:
1. 단독 또는 다른 형태의 발작과 관련되어 발생하는 10세이상 소아 및 성인의 복합 부분발작 치료의 단독요법 및 보조요법
10세이상 소아 및 성인의 단순 결신성발작 (소발작) 및 혼합 결신성발작 치료의 단독요법 및 보조요법, 결신성발작을 포함하는 10세이상 소아 및 성인의 여러 형태의 발작의 보조요법
2. 성인에서의 편두통의 예방
단, 편두통의 급성 치료에 유효하다는 증거는 확립되어 있지 않다.
3. 조증의 치료
성인에서의 정신병적 특성을 수반하거나 수반하지 않는 양극성 장애와 관련된 급성 조증(manic) 또는 혼재삽화(mixed episodes)의 치료
단, 조증에 대하여 3주 이상 장기사용시 안전성․유효성은 체계적으로 확립되어 있지 않으므로, 장기사용하는 경우에는 각 환자에 대한 유용성을 지속적으로 재평가하여야 한다.
용법/용량:
이 약은 1일 1회 투여하는 제형으로 부수거나 씹지 말고 정제 전체를 삼켜야 한다.
1. 발작 치료
10세 이상 소아 및 성인에게 투여 가능하다. 이 약의 용량이 증가됨에 따라 페노바르비탈, 카바마제핀 및 페니토인의 혈중농도에 영향을 줄 수 있다.
1) 복합 부분발작
(1) 단독요법(시작요법)
이 약은 시작요법으로서 체계적으로 연구되지 않았다. 초회량은 1일 체중 kg당 10~15mg이며, 최적의 임상반응이 나타
날 때까지 매주 체중 kg당 5~10mg까지 증량한다. 통상적으로 최적의 임상반응은 1일 체중 kg당 60mg이하에서 나타난
다. 만일, 만족할 만한 임상반응이 나타나지 않으면, 혈중농도가 일반적으로 인정되는 치료혈중농도(50~100㎍/mL) 범위에 있는
지를 측정한다. 발프로산을 1일 체중 kg당 60mg 이상 투여시 안전성은 확립되어 있지 않으므로 권장되지 않는다.
총 trough 발프로산 혈중농도가 여성은 110㎍/mL 이상, 남성은 135㎍/mL이상인 경우 혈소판감소증의 가능성이 현저히 증가한다. 고용량에서 발작 조절효과의 유익성과 이상반응 발생 증가 가능성을 비교 검토해야 한다.
(2) 단독요법으로 전환
위 단독요법과 동일한 1일 투여량 및 투여계획에 따라 투여를 시작한다. 다른 병용투여 항간질약의 용량은 보통 2주마
다 약 25%씩 감소하며 이 약으로 전환하는 것과 동시에 또는 용량감소에 따른 발작의 우려가 있으므로 투여 1~2주 후부터 용량감
소를 시작한다. 병용투여한 항간질약의 중단속도와 기간에 편차가 있을 수 있으므로 이 기간동안 환자의 발작횟수 증가에 대해 주의깊
게 모니터링해야 한다.
(3) 보조요법
기존의 다른 치료법에 이 약을 위 단독요법의 1일 투여량 및 투여계획과 동일하게 추가할 수 있다. 디발프로엑스나트륨장용정
에 카바마제핀이나 페니토인을 투여받는 복합 부분발작 환자에 대한 보조요법 시험에서 카바마제핀이나 페니토인의 용량조절은 필요하지 않
았다. 발프로산은 다른 약물들뿐만 아니라 이 두 약물 및 다른 병용투여된 항간질약과 상호작용할 수 있으므로 투여 초기에는 병용투여
된 항간질약의 주기적인 혈중농도 측정이 권장된다.
2) 단순 및 혼합 결신성 발작
초회량은 1일 체중 kg당 15mg이며 발작이 억제되거나 증량에 따른 부작용이 나타나지 않을 때까지 1주 간격을 두고 1
일 체중 kg당 5~10mg까지 증량한다. 최대 1일 권장량은 1일 체중 kg당 60mg이다. 1일 투여량과 혈중농도 및 치료효과
와의 유의한 상관관계는 성립되지 않았으나 대부분의 환자에 있어 발프로산의 치료혈중농도는 50~100㎍/mL이다. 그러나 이보다 낮
거나 높은 혈중농도에서 조절되는 환자도 있다. 이 약의 용량이 증량됨에 따라 페노바르비탈 및 페니토인의 혈중농도에 영향을 끼
칠 수 있다.
주요발작을 예방하기 위해 항전간제를 투여받는 환자의 경우 저산소증 동반과 생명에 위협이 되는 간질 중첩증을 유발할 가능성이 높으므로 갑자기 항전간제를 중단해서는 안 된다.
3) 디발프로엑스나트륨장용정에서 이 약으로의 전환
이전에 발작치료를 위해 디발프로엑스나트륨장용정을 투여받은 10세 이상 소아 및 성인환자에 대해 이 약으로 전환할 경우 과
거 디발프로엑스나트륨장용정 1일 총투여량보다 8~20% 더 많은 용량으로 이 약을 1일 1회 투여해야 한다.(아래 표 참조) 디발
프로엑스나트륨장용정 1일 총투여량을 이 약으로 직접 전환할 수 없는 환자의 경우 이 약의 적절한 1일 총투여량으로 전환하기 전
에 의사의 판단에 따라 디발프로엑스나트륨장용정의 1일 총투여량을 다음 단계의 높은 용량으로 올리는 것을 고려할 수 있다. 디발프로
엑스나트륨장용정을 1일 3125mg이상 투여받는 환자의 경우 용량전환에 대한 자료가 불충분하다.
<용량전환>
[&D1]
*: 이 용량의 디발프로엑스나트륨장용정 1일 총투여량은 필요 함량을 가진 이 약이 없으므로 1일 총투여량
이 8-20% 더 많은 이 약으로 직접적으로 전환될 수 없다. 이 약의 적절한 1일 총투여량으로 전환하기 전에 의사의 판단에 따
라 디발프로엑스나트륨장용정의 1일 총투여량을 다음 단계의 높은 용량으로 올리는 것이 고려될 수 있다.
이 약의 평균 최소 혈중 발프로산 농도(Cmin)는 디발프로엑스나트륨장용정과 동등하나 전환 후 환자에 따라 다를 수 있
다. 만일 만족할만한 임상반응이 나타나지 않으면 혈중농도가 일반적으로 인정되는 치료혈중농도(50~100㎍/mL) 범위에 있는지
를 측정한다.
2. 편두통의 예방
통상 시작용량으로 1일 1회 500mg을 1주간 투여 후 1일 1회 1000mg으로 증량한다. 편두통 환자에 대해 이 약으
로 1일 1회 1000mg 이외의 용량은 조사된 바 없으나 디발프로엑스나트륨 장용정의 경우 유효용량범위는 1
일 500mg~1000mg이다. 다른 발프로산 제제처럼 환자에 따라 용량조절이 필요할 수 있다. 만일 정밀한 용량조절이 필요한 경
우 디발프로엑스나트륨장용정으로 조절한다.
3. 조증의 치료
권장 초회량은 1일 체중 kg당 25mg을 1회 투여한다. 원하는 임상효과 또는 혈중농도 범위를 얻을 수 있는 최저 치료용
량까지 가능한한 빠르게 용량을 증량한다. 급성 조증(mania) 또는 혼재형(mixed type)환자에 대한 위약대조 임상시험에
서 85~125㎍/mL의 혈중농도에서 임상반응을 나타냈다. 최대 권장량은 1일 60mg/kg이다.
<복용시 참고사항>
1) 고령자에 대한 용량
고령자는 비결합형 발프로산 청소율이 감소하고 졸음에 대한 민감성이 더 높아질 수 있으므로 시작용량을 감소해야 한다. 노인환
자에서 시작용량이 250mg보다 적은 경우에는 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여하며 액제 및 영양분의 섭취, 탈수, 졸음과 다른 이
상반응을 정기적으로 모니터링하면서 서서히 증량해야 한다. 액체나 음식물 섭취가 감소하고 과도한 졸음을 보이는 고령자는 용량의 감소
나 약물의 중지를 고려한다. 궁극적인 치료용량은 내약성과 임상적 반응에 따른다.
2) 용량-관련 이상반응
이상반응의 빈도(특히 간효소 수치 증가와 혈소판감소증)는 용량과 관련될 수 있다. 총 발프로산 혈중농도가 110㎍/mL 이
상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증의 가능성이 현저히 증가하는 듯 하다. 고용량의 치료적인 유익성에 대
해 더 높은 이상반응 발생 가능성을 평가하여야 한다.
3) 위장관 자극
위장관 자극을 경험한 환자는 음식물과 함께 복용하거나 디발프로엑스나트륨 장용정의 저용량부터 시작하는 것이 바람직하다.
4) 순응도
환자가 처방에 따라 이 약을 1일 1회 복용하도록 지도한다. 만일 복용을 건너뛰면 거의 다음 복용시간이 아니라면 가능한 한 빨리 복용한다. 만일 용량을 건너뛰었을 때 다음 복용시 두배를 복용해서는 안 된다.
사용상 주의사항:
1. 경고
1) 자살충동과 자살행동 : 항간질약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항간질약을 치료
받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다.
2) 항간질약을 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증
가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항간질약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유
무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.
3) 간독성 : 발프로산을 투여받은 환자에서 치명적인 간부전이 발생했으며 이는 주로 투여 초기 6개월 동안 발생했다. 중대
한 또는 치명적인 간독성의 경우 권태감, 쇠약함, 기면, 얼굴부종, 식욕부진 및 구토와 같은 비특이적인 증상이 선행될 수 있으
며 간질 환자에서는 발작 조절이 상실될 수 있다. 이러한 증상이 나타나는지 환자의 외관을 면밀히 모니터링해야 한다. 투여 시작전
과 투여 후(특히 초기 6개월 동안) 빈번한 간격으로 간기능 검사를 실시해야 한다. 그러나 혈청 생화학적 검사가 모든 경우에 비정
상이 아닐 수 있으므로 의사는 이에만 전적으로 의존해서는 안되며 주의깊게 중간 병력과 신체검사의 결과를 동시에 고려해야 한다. 디
발프로엑스나트륨 제제를 간질환의 병력이 있는 환자에게 투여시 주의해야 한다. 복합 항간질약을 투여받는 환자, 소아, 선천성 대
사 질환자, 정신지체를 동반한 중증 발작 이상 환자와 기질적 뇌질환자는 특히 위험성이 높다. 2세 이하 소아의 경우 치명적인 간독
성 발생 위험이 현저히 높으며 특히 앞서 말한 조건을 가진 경우는 더욱 그렇다. 이 환자군에서 디발프로엑스나트륨을 사용하는 경
우 주의를 기울어야 하며 단일요법이어야 한다. 치료의 위험성에 대한 유익성을 평가해야 한다. 2세 이상 소아 간질에 사용시 치명적
인 간독성의 발현 빈도가 현저히 감소하며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 소아 편두통 예방에 대해 이 약의 사용이 권고되지 않
는다(‘소아에 대한 투여’항 참조). 현저한 간기능 이상이 나타나거나 의심되면 즉시 약물투여를 중단해야 한다. 약물중단에도 불구하
고 간기능 이상이 진행되는 일부 사례도 있다.
4) 췌장염 : 발프로산을 투여받은 성인과 소아에서 치명적인 췌장염 사례가 보고되었다. 이 중 일부 사례에서 초기 증상
이 사망으로 급진전되는 출혈이 있었다. 일부 사례는 수년간 약물 사용 후 뿐만 아니라 초기 투여 후 즉시 발생했다. 보고된 사례
에 근거한 발생율은 일반 인구 집단에서 예상되는 발생율을 초과했고 발프로산의 재투여시 췌장염이 재발한 사례도 있었다. 임상시험에
서 2,416명의 환자 중 다른 병인이 없는 2건의 췌장염 사례가 있었고 이는 1,044건의 환자-연 경험(patient-
years experience)을 나타낸다. 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 신속한 의학적 평가가 필요한 췌장염의 증상
일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 일반적으로 발프로산을 중단해야 한다. 임상적으로 나타나
는 바에 따라 기저 질병 상태에 대한 대체 요법을 시작해야 한다.
5) 요소주기 이상(urea cycle disorders) : 드문 유전적 비정상군(특히 오르니틴 트랜스카바밀라제 부족증)
인 요소주기이상 환자에게 발프로산 투여를 시작 후 때때로 치명적인 과암모니아혈증성 뇌병증이 보고되었다. 다음의 환자는 발프로산 투
여전 요소주기 이상 여부의 평가를 고려하여야 한다. : (1)설명되지 않은 뇌병증 또는 혼수병력, 단백질 부하와 관련된 뇌병
증, 임신과 관련된 또는 분만 후 뇌병증, 설명되지 않은 정신지체, 또는 혈중 암모니아 혹은 글루타민 상승력이 있는 환자 (2)주
기적인 구토와 기면, 발작적 과대 과민증, 운동실조, 저혈중요소질소(blood urea nitrogen), 단백질 회피가 있는 환
자 (3)요소주기 이상의 가족력이 있거나 설명되지 않는 유아 사망(특히 남성)의 가족력이 있는 환자 (4)요소주기 이상의 다른 증
상이나 징후가 있는 환자. 발프로산 투여 중 설명되지 않는 과암모니아혈증성 뇌병증 증상이 발생한 환자는 약물 투여 중단을 포함
한 즉각적인 처치를 받고 기저 요소주기 이상에 대해 평가해야 한다.
6) 고령자에서의 졸음 : 치매 노인 환자에 대한 발프로산의 이중맹검, 다기관 임상시험(평균연령 : 83세)에서 목표 용량
을 1일 체중 kg당 20mg으로 하여 1일 125mg씩 증량시켰다. 위약군에 비해 발프로산군에서 유의적으로 높은 졸음이 발생했
고 통계적인 유의성은 없으나 발프로산군에서 탈수율이 더 높았고 졸음으로 인한 중단율도 위약군에 비해 현저히 높았다. 일부 졸음 환
자(약 절반)는 음식물 섭취감소 및 체중 감소와 관련이 있었다. 이러한 이상반응을 경험한 환자는 기저 알부민 농도와 발프로산 청소
율이 더 낮고 혈중 요소질소 농도가 더 높은 경향이 있었다. 고령자에서는 액제 및 영양분 섭취, 탈수, 졸음과 다른 이상반응
에 대한 정기적인 모니터링과 더불어 서서히 증량해야 한다. 액체나 음식물 섭취가 감소한 고령자 및 과도한 졸음을 보이는 고령자
는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려해야 한다.
7) 혈소판감소증 : 이상반응 빈도(특히 간 효소수치 증가와 혈소판감소증)는 용량과 관련될 수 있다. 간질환자에 대한 디발
프로엑스나트륨장용정 단독요법 임상시험에서 1일 평균 체중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판 수치
가 최소 한번 이상 75×10^9/L 이하였다. 이 환자의 약 절반이 투여를 중단했고 혈소판 수치가 정상화되었으며 나머지 환자
는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화되었다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍
/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성이 현저히 증가하는 듯 했다. 따라서 고용량의 치료적인 유익성에 대해 더 높은 이상반
응 발생 가능성을 평가하여야 한다.
8) 임산부에 대한 사용 : 발프로산은 신경관 이상(예, 이분척추)과 같은 태아기형을 유발할 수 있으므로 임신 가능성이 있
는 여성에게 투여시 이 약 사용으로 인한 유익성과 태아에 대한 위험성을 비교 평가해야 한다. 이는 영구적 손상 또는 사망 위험
과 통상 관련되지 않은 자발적인 가역적 상태(예, 편두통)의 치료를 계획할 때 특히 중요하다(‘임부 및 수유부에 대한 투여’항 참
조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 간염 또는 중증의 간염(특히 약물에 의한)의 병력 또는 가족력이 있는 환자
2) 이 약 및 주성분에 과민증 환자
3) 중증의 간장애 환자(간장애가 심해져서 치사에 이를 수 있다.)
4) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자
5) 포르피린증 환자
6) 알려진 요소주기 이상이 있는 환자(‘경고’항 참조)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 하는 경우에는 신중히 투여한다 : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
2) 췌장장애 또는 선천성 효소결핍 환자
3) 골수손상의 병력이 있는 환자
4) 간기능 장애 또는 그 병력 환자(간기능 장애가 증가될 수 있다.)
5) 약물 과민증 환자
6) 신부전 환자
7) 혈액응고장애 환자
8) 과암모니아혈증 환자
4. 이상반응
1) 간질(발작) 적응증과 관련된 이상반응
(1) 복합부분발작 : 복합부분발작에 대한 보조요법의 위약-조절 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정은 대부분 이상반응
이 경증 내지 중등증으로 내약성이 좋았다. 약물중단의 일차 원인이 된 불내성은 디발프로엑스나트륨 장용정군은 6%이고 위약군
은 1%였다.
(2) 다음 표 1은 복합부분발작의 보조요법에 대한 위약-조절 임상시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트
륨 장용정군에서 5% 이상 발생한 처치-발현 이상반응이다. 피험자들이 다른 항간질약도 투여받았기 때문에 대부분 아래 이상반응이 디
발프로엑스나트륨 장용정 단독 또는 디발프로엑스나트륨 장용정과 다른 항간질약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.
[&C1]
(3) 다음 표 2는 복합부분발작에 대한 디발프로엑스나트륨 장용정 단독요법의 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용
정 저용량군에 비해 더 발생율이 높고 디발프로엑스나트륨 장용정 고용량군에서 5%이상 발생한 처치-발현 이상반응이다. 임상시험 초기
에 다른 항간질약의 용량을 점차 줄여 중단했기 때문에 많은 경우 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨장용정 단독 또는 디발프로엑스나
트륨 장용정과 다른 항간질약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.
[&C2]
(4) 다음의 이상반응은 복합부분발작에 대한 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여받은 358명에서 1%이상 5%미만 보고된 이상반응이다.
․전신 : 요통, 흉통, 권태감
․심혈관계 : 빈맥, 고혈압, 심계항진
․소화기계 : 식욕항진, 고창, 토혈, 트림, 췌장염, 치주농양
․혈액 및 림프계 : 점상출혈
․대사 및 영양계 : SGOT 증가, SGPT 증가
․근골격계 : 근육통, 단일수축, 관절통, 다리 경련, 근무력증
․신경계 : 불안, 착란, 언어 장애, 비정상적 보행, 감각이상, 긴장과도, 협동불능, 비정상적 꿈, 인격장애
․호흡기계 : 부비동염, 기침 증가, 폐렴, 비출혈
․피부 및 부속기관 : 발진, 가려움증, 건조 피부
․특수 감각기계 : 맛 도착, 이상 시각, 귀이상, 귀먹음, 중이염
․비뇨생식기계 : 요실금, 질염, 월경불순, 무월경, 빈뇨
2) 편두통 예방요법 적응증과 관련된 이상반응
(1) 1개의 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약조절 임상시험에서 이 약은 편두통 예방에 좋은 내약성을 보였다. 위약조절 임
상시험에서 위약군 115명 중 9%가 이상반응으로 인해 투여를 중단한 것에 비해 이 약 투여군은 122명 중 8%가 투여를 중단했
다.
(2) 다음 표 3은 위약조절된 임상시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 이 약 투여군에서 5% 이상 발생한 이상반응이다.
[&C3]
(3) 다음은 편두통 예방에 대한 위약조절 임상시험에서 위약군에 비해 이 약 투여군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 5% 미만 보고된 이상반응이다.
․전신 : 우연한 손상, 바이러스 감염
․소화기계 : 식욕항진, 치아 이상
․대사 및 영양계 : 부종, 체중증가
․신경계 : 비정상적 보행, 어지러움, 긴장과도, 불면, 신경증, 진전, 현기증
․호흡기계 : 인두염, 비염
․피부 및 부속기계 : 발진
․특수 감각기계 : 이명
(4) 2개 위약조절 임상시험과 이의 장기 연장시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정은 이상반응이 경증에서 중등증으로 일반적으
로 좋은 내약성을 보였다. 위약조절 시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정군은 202명 중 17%가 불내성으로 인해 투여를 중단했으
며 위약군은 81명 중 5%가 중단했다. 장기 연장시험을 포함하여 디발프로엑스나트륨 장용정군의 248명 중 1% 이상이 중단한 일
차 원인이 된 이상반응은 탈모증(6%), 구역과/또는 구토(5%), 체중 증가(2%), 진전(2%), 졸음(1%), SGOT와/또
는 SGPT 상승(1%)과 우울(1%)이었다.
(5) 다음 표 4는 위약 조절시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨 장용정 군에서 5% 이상 발생한 이상반응이다.
[&C4]
(6) 다음은 위약조절된 임상시험에서 위약군에 비해 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 5% 미만 보고된 이상반응이다.
․전신 : 흉통
․심혈관계 : 혈관확장
․소화기계 : 변비, 구내건조, 고창, 구내염
․혈액 및 림프계 : 반상출혈
․대사 및 영양계 : 말초 부종
․근골격계 : 다리 경련
․신경계 : 비정상적 꿈, 착란, 감각이상, 언어 장애, 사고 이상
․호흡기계 : 호흡곤란, 부비동염
․피부 및 부속기계 : 가려움증
․비뇨생식기계 : 자궁출혈
3) 조증 적응증과 관련된 이상반응(조증 적응증이 있는 경우에 한함)
(1) 양극성 장애와 관련된 조증 삽화(episode)의 치료에 대한 이 약의 2개 위약-대조 임상시험의 조합된 자료를 바탕으로 처치-발현 이상반응의 발생율이 확인되었다.
다음 표 5는 위약군에 비해 발생율이 더 높고 이 약 투여군에서 5%초과 발생한 이상반응이다.
[&C5]
(2) 다음의 추가적인 이상반응은 대조군 임상 시험에서 이 약 투여군 피험자의 1%초과 5%이하에서 보고된 이상반응이다.
․전신 : 요통, 인플루엔자 증후군, 감염, 진균 감염
․심혈관계 : 저혈압
․소화기계 : 변비, 입안 건조, 고창
․혈액 및 림프계 : 반상출혈
․대사 및 영양계 : 말초 부종
․근골격계 : 근육통
․신경계 : 비정상정 보행, 긴장과도, 진전
․호흡기계 : 비염
․피부 및 부속기계 : 가려움증, 발진
․특수 감각기계 : 결막염
․비뇨생식기계 : 요로감염, 질염
4) 기타 환자군
다음은 상기에 나열되지 않은 이상반응으로 간질 또는 양극성 장애과 관련된 조증에 대한 위약조절시험 동안 위약군보다 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 보고된 이상반응이다.
․전신 : 오한, 오한과 발열, 약물 농도 증가, 발열, 두통, 권태, 목의 통증, 목 경직
․심혈관계 : 부정맥, 고혈압, 저혈압, 심계항진, 기립성 저혈압
․소화기계 : 식욕부진, 연하곤란, 트림, 변실금, 위소장염, 설염, 잇몸 출혈, 토혈, 구내 궤양, 치주농양
․혈액 및 림프계 : 빈혈, 출혈시간 증가, 백혈구감소증, 점상 출혈
․대사 및 영양계 : 저단백혈증, SGOT 증가, SGPT 증가, 체중 감소
․근골격계 : 관절통, 관절증, 단일 수축
․신경계 : 초조, 기억상실, 조화운동불능, 긴장성 반응, 우울증, 복시, 말더듬증, 감정 불안정, 구음장애, 환각, 운동기능 감소, 협조운동장애, 안구진탕, 정신병, 반사 증가, 수면 장애, 지발성 운동장애
․호흡기계 : 기관지염, 딸꾹질, 폐렴
․피부 및 부속기계 : 원판상 홍반 루프스, 피부 건조, 결절 홍반, 종기증, 반점구진성 발진, 지루, 발한, 발진
․특수 감각기계 : 약시, 결막염, 귀먹음, 안구건조, 눈 이상, 눈 통증, 광선공포증, 미각 도착
․비뇨생식기계 : 방광염, 월경통, 배뇨장애, 월경장애, 요실금, 질염
5) 간질에 대한 임상시험, 자발적 보고와 다른 자료로부터 얻어진 모든 제형의 발프로산에 대해 보고된 이상반응은 다음과 같다.
디발프로엑스나트륨은 간질 치료에 있어서 다른 항간질약과 함께 사용되는 경우가 많으므로, 대부분의 경우 다음 이상반응이 디발프로엑스나트륨에 의한 것인지 다른 약과의 병용에 의한 것인지 확인하기 곤란한 경우가 많다.
(1) 위장관계 : 투여 시작시 구역, 구토와 소화불량이 가장 빈번하게 보고되었으며 이는 주로 일시적이며 거의 약물을 중단
할 필요가 없었다. 설사, 복부 경련, 변비와 체중감소를 동반한 식욕부진과 체중증가를 동반한 식욕항진이 모두 보고되었다. 대부
분 위장관 통과시간이 단축되는 기능적 또는 해부학적(회장루조성술 또는 결장조루술) 위장관계 이상이 있는 일부환자의 대변에서 이 약
이 발견됨이 시판 후 보고되었다.
(2) 정신신경계 : 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타난다. 진정
효과는 다른 항간질약의 투여를 감소시키면 소실된다. 진전(용량과 관련된 듯함), 환각, 운동실조, 두통, 안구진탕, 복시, 고정자
세불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 어지러움, 착란, 감각감퇴, 현기증, 협동불능과 파킨슨증이 보고되었다. 발프로
산 단독 또는 페노바비탈과 병용투여를 받은 환자에서 드물게 혼수가 발생했다. 발프로산 단독투여 시작 후 즉시 간부전의 증거나 부
적절하게 높은 혈중 발프로산 농도를 수반하지 않는 발열이 있거나 없는 뇌병증이 드물게 발생했다. 약물 중단 후 회복되었으나 과암모
니아혈증성 뇌병증(특히 기저 요소주기이상 환자) 환자에서는 치명적이었다(‘경고’ 및 ‘일반적주의’항 참조). 발프로산 요법과 관련
된 가역적 치매와 가역적 뇌성위축증이 보고되었다. 감정적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 활동항진, 적개심과 행동쇠약이 보고되었
다.
항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인
다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위
약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율
은 27,864명의 항간질약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받
은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위
약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용
에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험
은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행
동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로
든 사용된 모든 항간질약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이
가 나지는 않았다.
(3) 피부 : 일시적 탈모, 피부 발진, 광감수성, 전신 가려움증, 다형홍반과 스티븐스-존슨 증후군이 보고되었다. 발프
로산과 다른 병용약물을 투여받은 6개월 된 소아의 치명적인 사례를 포함한 중독성 표피괴사증이 드물게 보고되었다. 몇몇 병용 약물
을 투여받고 다수 피부 약물반응력이 있는 35세의 AIDS 환자에서 중독성 피부괴사증으로 인한 사망례가 보고되었다. 라모트리진
과 발프로산의 병용시 중증 피부반응이 보고되었다(‘상호작용’항 참조).
(4) 근골격계 : 무력증이 보고되었다.
(5) 혈액 : 출혈시간 변화, 점상출혈, 멍, 혈종 형성, 코피와 진성출혈에서 혈소판감소증과 혈소판 응고 이차단계 저해
가 반영될 것이다. 상대적 림프구증가증, 대적혈구증, 저피브리노겐혈증, 백혈구감소증, 호산구증다증, 엽산부족이 있거나 없는 대적
혈구성 빈혈, 골수억제, 범혈구감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증과 급성 간헐적 포르피린증이 보고되었다.
(6) 간 : 트랜스아미나제(예, SGOT와 SGPT)와 락트산탈수소효소의 경미한 상승이 빈번히 발생했고 이는 용량과 관련
된 듯하다. 때때로 실험실 검사에서 혈청 빌리루빈이 증가하고 다른 간기능 검사 결과가 비정상이었며 이는 잠재적인 중대한 간독성
을 반영하는 듯하다.
(7) 내분비계 : 불규칙한 월경, 속발성 무월경, 가슴비대, 유즙누출증과 이하선 팽창이 보고되었다. 비정상적인 갑상선 기
능검사도 보고되었다. 드물게 다낭성 난소질환에 대한 자발적 보고가 있었으나 원인과 효과 관계는 확립되지 않았다. 드물게 치명적
인 급성 췌장염이 보고되었다.
(8) 대사계 : 과암모니아혈증, 저나트륨혈증과 부적절한 항이뇨호르몬 분비가 보고되었다. 드물게 주로 소아에서 판코니 증후
군이 보고되었다. 임상적 적절성이 알려지지 않은 카르니친 농도 저하가 보고되었다. 기존 비케톤성 고글리신혈증
(hyperglycinemia) 환자에서 치명적인 결과와 관련된 고글리신혈증(혈중 글리신농도 상승)이 발생했다.
(9) 비뇨생식기계 : 야뇨증과 요로감염이 보고되었다.
(10) 특수감각기계 : 가역적 또는 비가역적인 청각 손실이 보고되었으나 그 원인과 효과의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다. 귀 통증이 보고되었다.
(11) 기타 : 알레르기 반응, 아나필락시스, 사지부종, 홍반성 루푸스, 골통, 기침 증가, 폐렴, 중이염, 서맥, 피부혈관염, 발열과 체온저하가 보고되었다.
5. 일반적 주의
1) 환자 및 보호자에게 항간질약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충
동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에
게 보고될 수 있도록 한다.
2) 간손상의 위험이 큰 환자들은 치료 시작전과 치료 시작 후 처음 6개월간 주기적으로 간기능 검사를 실시한다. 다른 항간
질약과 마찬가지로 투약 초기에 특별한 임상증상 없이 간효소치의 일시적 증가현상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 환자들
의 경우 보다 철저한 생물학적 검사(프로트롬빈치 포함)가 실시되어야 한다. 적절한 시기에 용량 조절을 해야 하며 필요한 경우 반복
하여 검사를 실시한다. 또한 간장애와 함께 급격한 의식장애가 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 즉시 적절한 처
치를 한다(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참조).
3) 치명적인 췌장염 사례가 보고된 바 있으므로 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 발생하면 신속한 의학적 조치가 필요
한 췌장염의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 발프로산 투여를 중단하고 증상에 따라 대
체요법을 시작한다(‘경고’항 참조).
4) 발프로산과 관련된 과암모니아혈증이 보고되었으며 이는 정상 간기능 결과를 가진 경우에도 나타났다. 설명되지 않은 기면
과 구토 또는 정신상태의 변화가 있는 환자는 과암모니아혈증성 뇌병증을 고려하여야 하며 암모니아 농도를 측정해야 한다. 만일 암모니
아가 증가하면 발프로산 치료를 중단해야 한다. 과암모니아혈증을 치료하기 위한 적절한 중재술을 시작하고 기저 요소주기 이상 여부
를 조사해야 한다(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 무증상적인 암모니아 상승이 더 일반적이며 이 경우 혈
중 암모니아 농도를 면밀히 모니터링할 필요가 있다. 만일 농도 상승이 지속되면 발프로산 치료 중단을 고려해야 한다.
5) 토피라메이트와 발프로산 중 어느 한가지에 대한 내약성을 보인 환자에서 두 약물을 병용투여한 경우 뇌병증을 수반하거
나 수반하지 않는 과암모니아혈증이 나타났다. 과암모니아혈증 뇌병증의 대표적인 임상적 증상은 졸음증 또는 구토를 수반한 의식 수
준 또는 인지 기능의 급성 변화이다. 대부분의 경우 두 약물 중 한 가지를 중단하였을 때 증상 및 징후가 소실되었다. 이러
한 이상 반응은 약동학적 상호 작용에 의한 것이 아니다. 토피라메이트 단독 요법이 과암모니아혈증과 관련이 있는지는 알려지지 않았
다. 대사의 선천성 이상 또는 간 미토콘드리아 활성이 감소된 환자들은 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 과암모니아혈증의 위험성
이 높을 수 있다. 연구되지는 않았지만, 토피라메이트와 발프로산의 상호 작용은 감수성이 있는 사람에서 기존의 결함을 악화시키거
나 결핍 상태를 드러낼 수 있다.
6) 혈소판감소증이 보고되었으므로 치료 시작전과 주기적인 간격으로 혈소판 응집의 이차 단계 저해, 비정상적 응고 파라미터
(예, 저피브리노겐), 혈소판 수 및 응고 테스트가 권장된다. 예정된 수술 전에 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여받는 환자는 혈소판
수와 응고 파라미터를 모니터하는 것이 권장된다. 간질환자에 대한 디발프로엑스나트륨 장용정 단독요법 임상시험에서 1일 평균 체
중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판 수치가 최소 한번 이상 75×10^9/L이하였다. 환자
의 약 절반이 투여를 중단했고 혈소판 수치가 정상으로 회복되었으며 나머지 환자는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화되었
다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성
이 현저히 증가하는 듯 했다. 출혈의 증거, 멍 또는 지혈/응고 이상은 용량 감소나 치료 중단을 지시한다.
7) 디발프로엑스나트륨 장용정은 효소를 유도하는 병용 약물과 상호작용이 있을 수 있으므로 치료 초기에 발프로산과 병용약물의 주기적인 혈중농도 측정이 권장된다.
8) 발프로산은 일부가 케토-대사체로서 요로 배설되므로 요 케톤 검사의 잘못된 해석을 유발할 수 있다.
9) 발프로산과 관련된 갑상선기능 변화가 보고되었고 임상적인 중요성은 알려지지 않았다.
10) 발프로산이 특정 실험 조건 하에서 HIV와 CMV 바이러스 복제를 자극함을 제시하는 in vitro 연구가 있으
며 이의 임상적인 중요성은 알려지지 않았다. 또한 최대 억제 항바이러스 요법을 받는 환자에서 이러한 in vitro 발견의 적절성
은 불분명하다. 그럼에도 불구하고 발프로산을 투여받는 HIV 감염 환자에서 정기적인 바이러스 부하 결과 해석시 또는 CMV 감염
된 환자의 임상적인 추적시 이러한 결과를 염두해 두어야 한다.
11) 다기관 과민 반응(multi-organ hypersensitivity)이 성인 및 소아 환자에 대한 발프로산 요법
의 시작 후 일시적으로 밀접한 상관성을 가지고 드물게 보고되었다. 보고 건수는 제한적이지만 이들 중 많은 환자들은 입원을 해
야 했다. 이러한 이상의 징후 및 증상은 다양했다. 그러나 반드시 그러한 것은 아니지만 환자들은 다른 기관계와 관련된 발
열 및 발진을 전형적으로 나타냈다. 기타 관련 소견으로 림프절병증, 간염, 간기능 검사 이상, 혈액학적 비정상(예. 호산구증가
증, 혈소판감소증, 호중구감소증), 가려움증, 신장염, 소변 감소증, 간-신장 증후군, 관절통과 무력증이 나타날 수 있다. 이 질
환은 다양하게 발현되므로 여기에 명시되지 않은 다른 기관계의 증상 및 징후가 나타날 수 있다. 이러한 반응이 의심되는 경우, 발프
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