KMLE 약품/의약품 정보: 심발타캡슐30mg
제품명: 심발타캡슐30mg
전문/일반: 전문
제조 및 수입원: 한국릴리
판매 회사: 한국릴리
복지부 분류: 117 - 정신신경용제
보험코드/구분:
영문 성분명: Duloxetine HCl 33.7 mg
한글 성분명: 염산둘록세틴 33.7 mg
생산여부: 생산
미국 FDA 임부안정성: 분류
성상: 흰색 장용성 구형과립이 들어있는 상부 청색, 하부 흰색의 경질 캡슐제
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제형: 경질캡슐 표시(앞): 9543 30mg 표시(뒤): 마크(앞): 마크(뒤): 색깔 앞: 파랑 색깔 뒤: 하양 분할선 앞: 분할설 뒤: 장축(mm): 15.7 단축(mm): 5.5 두께(mm): 15.7 식별표시 등록일: 2007-11-02 |
효능/효과:
주요 우울장애의 치료
용법/용량:
1. 성 인
[초기투여]
이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 60mg의 용량으로 투여한다. 일부 환자에서는 약물에 적응할 수 있도록 1주일 간 1일 1회 30mg으로 투여를 시작하여 1일 1회 60mg으로 증량할 수도 있다. 이 약 1일 60mg을 초과하는 용량에서 추가적인 유익성에 대한 근거는 충분하지 않으며 이 약의 유효성에 대한 용량-반응관계는 명확하게 확립되지 않았다.
[유지투여]
일반적으로 우울증치료제의 치료 반응은 2~4주 후부터 나타난다. 우울 증상이 경감된 이후에도 재발방지를 위해 수개월 동안 약물복용을 지속하는 것이 권장된다. 의사는 환자를 주기적으로 재평가하여 투여 지속의 필요성을 결정해야 한다.
2. 노 인
연령에 따른 용량조절이 권장되지 않는다. 그러나 다른 약물과 마찬가지로 치료시 주의가 필요하며 특히 1일 120mg 용량 사용에 대한 임상자료는 제한적이다.
3. 소아 및 18세 미만의 청소년
소아 및 18세 미만의 청소년에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. 따라서 투여가 권장되지 않는다.
4. 간기능 장애환자
간장애가 나타날 수 있으므로, 간질환 환자에게 사용되어서는 안된다.
5. 신기능 장애환자
경증 혹은 중등증의신기능 장애환자에게는 용량의 조정은 필요치 않다(크레아티닌 청소율 30~80ml/min). 말기 신질환환자(투석이 필요한 환자) 또는 중증 신질환(크레아티닌 청소율 30ml/min 미만) 환자에게는 이 약을 투여하지 않아야 한다.
6. 치료의 중단
이 약의 투여를 중단할 경우 가능한 한 갑작스런 투여중지 보다는 최소 1~2주에 걸쳐 점진적으로 감량하는 것이 권장된다. 1주일 이상 약물 치료 후 투여를 중단할 경우, 금단 증상의 위험성을 감소시키기 위해 2주 전부터 복용량을 점차 줄이도록 권장한다. 이 기간 동안 복용량을 절반으로 줄이거나 하루 걸러 복용하도록 한다. 그러나 정확한 방법은 치료 기간이나 중단 시점의 복용량 등 환자 개인의 상황을 고려해 결정해야 한다.
사용상 주의사항:
1. 경고
- 자살성향 및 우울증치료제
주요우울장애나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18~24세)에 대한 단기간의 연구에서 우울증치료제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 우울증치료제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 우울증치료제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 우울증치료제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 우울증치료제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다. 주요 우울장애, 강박 장애 또는 기타 정신과 질환이 있는 소아 및 청소년을 대상으로 한 9개의 항우울제(SSRIs 및 기타약제)에 대한 단기간의 위약 대조 시험들을 수집하여 분석한 결과(4,400 명의 환자가 참가한 총 24개 시험), 우울증치료제를 투여한 피험자들에게서 투여 초기 수개월 동안 자살 행동 또는 자살 관념(자살 성향)을 나타내는 이상반응의 위험성이 더 높은 것으로 나타났다. 우울증치료제를 투여한 환자에서 이러한 이상반응의 평균 위험율은 4%였으며, 이는 위약에서의 위험율인 2%의 2배였다.
2. 다음 환자에는 이 약을 투여하지 말 것.
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 과민증을 나타낼 경우.
2) 이 약과 비선택성 비가역적 모노아민산화효소 억제제(Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOIs)와의 병용투여할 경우.
3) 간기능장애를 유발할 수 있는 간질환 환자의 경우.
4) 플루복사민, 씨프로플록사신 또는 에녹사신(강력한CYP1A2 저해제)과 병용 투여할 경우: 이 약과 둘록세틴을 병용투여 시 둘록세틴 혈장 농도가 높아지므로 병용투여는 금지된다.
5) 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <30 ml/min)
6) 조절되지 않는 좁은앞방각녹내장 환자: 임상시험에서 이 약은 산동의 위험 증가와 관련이 있으므로 조절되지 않는 좁은앞방각녹내장이 있는 환자에게는 투여하지 말아야 한다.
7) 고혈압 발작의 잠재적 위험이 있으므로 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 투여하지 않는다.
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 조증과 간질 : 조증 또는 양극성 장애, 그리고/또는 간질 병력이 있는 환자에게 투여시 주의가 필요하다.
2) 동공산대 : 이 약 투여와 연관된 동공산대가 보고된 바 있다. 따라서 안압이 증가되었거나 급성 좁은앞방각 녹내장 위험이 높은 환자에게 이 약을 처방할 때 주의가 요구된다.
3) 혈압 및 심박수 : 이 약의 노르아드레날린 효과로 인하여 혈압 상승 및 일부 환자에서 나타나는 임상적으로 유의한 고혈압과 관련이 있다. 고혈압 발작의 사례가 특히, 기저질환으로 고혈압이 있는 환자에게 보고되었다. 따라서 고혈압 그리고/또는 다른 심장질환을 가진 환자들은 적절한 혈압 관찰이 권장된다. 이 약은 신체상태가 심박수 증가 또는 혈압 증가로 악화될 수 있는 환자에서 주의하여 사용되어야 한다. 이 약을 복용하는 동안 지속적으로 혈압이 증가하는 사람의 경우 용량을 감소하거나 점진적으로 투여를 중단할 것이 고려되어야 한다. 이 약은 조절되지 않는 고혈압 환자에게 투여하지 않는다.
4) 신기능장애 : 혈액투석을 받고 있는 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <30 ml/min)에서 이 약의 혈장 농도가 증가한다. 중증 신장애 환자들은 "1. 다음 환자에는 이 약을 투여하지 말 것" 항을 참조한다. 경증 혹은 중등증 신기능 부전 환자는 "용법용량" 항을 참조한다.
5) 우울증치료제와 병용투여 : 우울증치료제와 이 약을 병용 투여할 때 주의가 요구된다. 특히 선택적인 가역성 MAOIs와 병용 투여는 권장되지 않는다.
6) 성요한의 풀(St John’s wort) : 이 약과 성요한의 풀(St John’s wort , Hypericum perforatum)을 포함한 생약 제제를 병용 투여하면 이상 반응이 흔하게 나타날 수 있다.
7) 자살
주요우울삽화
우울증은 자살 사고, 자해, 자살의 위험이 높아지는 것과 관련되어 있다. 이러한 위험은 우울증의 완화될 때까지 지속된다. 치료시작 후 처음 몇 주간 혹은 그 이상의 기간 동안에는 증상이 개선되지 않을 수 있으므로, 환자의 상태가 호전될 때까지는 반드시 면밀하게 관찰해야 한다. 일반적인 임상 경험에 의하면 자살의 위험은 우울증치료제 치료시 회복 초기 단계에서 증가하는 것으로 보인다. 이 약 복용 기간 동안 혹은 치료 종료 직후에 자살 사고와 자살 행동이 나타나는 경우가 보고되었다. 약물치료 기간 동안 고위험군 환자들에 대한 철저한 감독이 요구된다. 환자들과 보호자들은 자살 사고/행동 또는 자해에 대한 생각의 응급상황에 대해 잘 관찰해야 하며, 이러한 징후가 나타난다면 즉시 의학적인 조언을 구해야 한다.
8) 소아 및 18세 미만의 청소년에 대한 사용
소아를 대상으로 수행한 이 약에 대한 임상시험은 없다. 이 약은 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 소아 및 18세 미만의 청소년의 치료에 사용되어서는 안된다. 우울증치료제를 투여한 소아 및 청소년을 대상으로 한 임상시험에서 위약을 투여한 군에 비해 우울증치료제 투여군에서 자살과 관련된 행동(자살 시도 및 자살 관념) 및 적개심(주로 공격성, 저항적 행동, 분노)이 더 흔하게 관찰되었다.
9) 수크로스
둘록세틴 캡슐은 수크로스(자당)을 포함하고 있다. 과당 불내성(fructose intolerance), 포도당-갈락토스(glucose-galactose) 흡수장애, 또는 수크로스 이소말타아제 결핍증 등의 희귀한 유전적인 병증을 가진 환자라면 이 약을 복용되어서는 안된다.
10) 출혈
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI's) 및 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 투여시 점상출현(ecchymoses)과 자반(purpura), 위장관 출혈과 같은 출혈 장애가 보고되었다. 항응고제와/또는 혈소판 기능에 영향을 주는 것으로 알려진 약물을 투여 받고 있는 환자, 출혈 경향이 있는 환자에서도 주의가 요구된다.
11) 저나트륨혈증
이 약을 투여시 저나트륨혈증이 특히 노인환자에게서 드물게 보고되었다. 저나트륨혈증의 위험이 증가되어있는 다음의 환자에게 주의가 요구된다: 노인, 간경화, 탈수 환자 또는 이뇨제를 투여 중인 환자. 저나트륨혈증은 항이뇨호르몬분비이상(SIADH)의 증상 때문인 것으로 보인다.
12) 치료의 중단
치료를 중단했을 때 특히 치료를 갑작스럽게 중단했을 때 금단증상이 흔하게 나타난다. 임상시험에서 이 약의 갑작스런 투여 중지시 이상반응은 위약투여군에서 23%였으나 이 약 투여군에서는 약 45%로 나타났다.
SSRI 및 SNRI 투여시 나타나는 금단증상의 위험은 치료의 기간과 용량, 감량 속도를 포함하여 몇가지 요인에 좌우되는 것으로 보인다. 가장 흔하게 보고되는 증상은 '이상반응'항에 나열되어있으며 이 증상의 강도는 일반적으로 경증에서 중등증이나 일부 환자에서는 중증일 수 있다. 이 증상은 주로 투여중지 후 처음 몇일 이내에 나타나지만 우연히 투여를 거른 환자에서는 매우 드물게 나타난다. 일반적으로 이러한 증상은 환자-제한적이며 어떤 환자에서는 2-3개월 이상 연장될 수 있지만 2주 이내에 회복된다. 따라서 이 약의 투여를 중지할 경우 환자의 임상적 필요에 따라 2주 이상의 기간에 걸쳐서 점진적으로 감량되어야 한다.
13) 노인
주요우울삽화 : 주요우울삽화를 가진 노인환자에게 이 약 120 mg 투여에 대한 자료는 제한적이다. 따라서 최대용량으로 노인 환자를 치료할 경우에는 주의가 요구된다.
14) 좌불안석증(akathisia)/정신운동성 안전부절증(psychomotor restlessness)이 약의 사용은 주관적으로 불쾌하거나 고통스러운 안전부절증으로 특징되는 좌불안석증의 발현과 관련되어있으며 종종 앉아있거나 서있을 때 불안정함이 동반되어 움직일 필요가 있다. 이 증상은 주로 투여 시작 후 몇 주 이내에 발생하기 쉽다. 이러한 증상이 나타나는 환자에서 이 약의 용량을 증가시키는 것은 유해하다.
15) 간염 및 간효소 증가
간 효소의 심각한 상승(정상 상한치의 >10배), 간염, 황달을 포함한 간 손상의 증례가 둘록세틴을 투여한 환자들에게서 보고되었다. 이들 대부분은 투여 첫번째 달에 나타났다. 간 손상의 양상은 주로 간세포성이었다. 이 약은 간 손상과 관련된 다른 약제를 투여하는 환자에게는 주의해서 사용해야 한다.
4. 이상반응
표 1에서 우울증과 당뇨병성말초신경병 통증 환자의 위약대조임상시험(전체 4926명: 둘록세틴 환자 3127명과 위약 환자 1799명)과 자발적 보고에 의해서 관찰된 이상반응을 나타내고 있다.
이 약으로 치료한 우울증 환자에게서 가장 일반적으로 나타나는 이상 반응은 구역, 입마름, 두통과 변비였다. 그러나 흔한 이상 반응의 대다수는 경증에서 중등증이었고, 보통 치료 초기에만 나타나서 치료 기간이 지속되면서 거의 사라지는 경향을 보였다.
표1 : 이상반응
빈도 평가: 매우 흔함(≥10%), 흔함(≥1%, <10%), 흔하지 않음(≥0.1%, <1%), 드물게 나타남(≥0.01% 및 <0.1%), 매우 드물게 나타남(<0.01%), 빈도 불명(자발적 보고서로부터의 자료)
[&C1]
* 이 약 투여 기간 또는 투여 중단 후 초기에 자살 관념 및 자살 행동의 사례가 보고되었다("다음 환자에는 신중히 투여할 것" 참고).
** 기립성 저혈압 및 실신의 사례가 특히 투여 초기에 보고되었다.
*** "다음 환자에는 신중히 투여할 것" 참고
주요 우울 장애 환자를 대상으로 한국, 중국, 대만 및 브라질에서 임상실험을 실시한 결과 둘록세틴을 복용한 환자의 이상반응은 표 2와 같다.
표2. 한국, 중국, 대만 및 브라질의 주요 우울 장애 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 둘록세틴을 복용한 환자의 이상반응
[&C2]
이 약의 투여를 특히 갑작스럽게 중단했을 때 흔하게 금단 증상이 나타난다. 가장 흔하게 보고되는 증상, 특히 갑자기 중단했을 때 나타나는 증상으로는 어지러움, 감각 장애(감각이상 포함), 수면 장애(불면, 강한 꿈), 동요 또는 불안, 구역, 오심, 진전, 두통이 있다.
일반적으로 SSRI 및 SNRI 투여시 나타나는 이상반응은 경증에서 중등증이며 환자-제한적이나 일부 환자에서는 중증일 수 있으며 연장될 수 있다. 따라서 이 약이 더 이상 필요하지 않을 때 용량 감량에 의한 점진적인 중단이 실시되어야 한다.
주요우울증에 대한 8주간의 임상시험에서 둘록세틴 투여군 1139명과 위약 투여군 777명에게 심전도 검사가 실시되었다. 둘록세틴 투여군에서 심장박동수로 교정된 QT간격은 위약투여군의 것과 다르지 않았다. QT, PR, QRS, QTcB 측정치를 비교할 때 둘록세틴 투여군과 위약투여군 사이에서 임상적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다.
5. 상호작용
1) 중추신경계 작용 약물: 중추신경계 활성약물과 함께 이 약을 사용했을 때의 위험도에 대해서는 여기에 기술된 경우를 제외하고는 체계적으로 평가된 적이 없었다. 결론적으로, 이 약이 알코올이나 수면제 (벤조다이아제핀류, 몰핀류, 항정신병약물, 페노바비탈류, 진정작용이 있는 항히스타민제) 같은 약물과 병용 투여될 때 주의가 요구된다.
2) MAO억제제(MAOIs): 세로토닌 증후군의 위험이 있으므로, 이 약은 비선택적 비가역적 MAOIs와 함께, 또는 MAOI의 투여를 중단한 후 최소 14일 이내의 기간 동안에도 사용하지 말아야 한다. 또한 둘록세틴의 반감기를 감안하여 이 약의 투여를 중단한 후 최소한 5일의 휴약기를 가진 이후에 MAOIs 투여를 시작해야 한다.
모클로베마이드(Moclobemide)와 같은 선택적이고 가역적인 MAOIs의 경우, 세로토닌 증후군의 위험은 낮다. 그러나 선택적이고 가역적인 MAOI와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.
3) 세로토닌 증후군: SSRI제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴)와 세로토닌성 약물을 함께 투여하는 환자에게서 드물게 세로토닌 증후군이 보고되었다. 둘록세틴이 SSRI 제제와 같은 세로토닌성 약물, 클로미프라민이나 아미트리프탈린과 같은 삼환계항우울증치료제, 성요한의 풀(Hypericum perforatum), 벤라팍신 또는 트립탄 계열약물, 트라마돌, 페치딘, 트립토판과 병용 투여시 주의가 요구된다.
4) 다른 약물에 미치는 둘록세틴의 영향
(1) CYP1A2에 의해 대사되는 약물: 임상시험에서 이 약(60mg 1일 2회)과 CYP1A2의 기질인 테오필린을 병용투여시 테오필린의 약동학에 유의한 영향은 없었다. 이 연구는 남성들을 대상으로 시행되었는데, 낮은 CYP1A2 활성도와 높은 이 약의 혈장농도를 가진 여성들의 경우 CYP1A2 유도체와의 상호작용을 경험할 수도 있다는 점이 간과되어서는 안된다.
(2) CYP2D6에 의해 대사되는 약물: 둘록세틴은 CYP2D6에 대한 중등도의 억제제이다. 이 약(60mg, 1일 2회)을 CYP2D6의 기질인 데시프라민 단회 투여와 병용투여시, 데시프라민의 AUC는 3배 상승하였다. 둘록세틴(40mg, 1일 2회)을 병용투여시 톨테로딘 (2mg 1일 2회)의 항정상태에서의 AUC를 71% 증가시킨다. 그러나 이 약의 복용량은 톨테로딘의 5-hydroxyl 대사물의 약동학에 영향을 주지는 않으며, 용량 조정이 필요하지 않다. CYP2D6에 의해 주로 대사되면서(예: 리스페리돈과 노르트립틸린, 아미트립틸린, 이미프라민과 같은 삼환계항우울제[TCAs] 치료계수(therapeutic index)가 좁은 약물(예: flecainide, propafenone, metoprolol)과 병용투여할 경우, 주의가 요구된다.
(3) 경구용 피임약과 다른 스테로이드 제제: in vitro에서 시험 결과 둘록세틴이 CYP3A의 촉매적 활성을 유도하지 않았다. 특정한 in vivo 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
(4) 항응고제 및 항혈소판제제: 둘록세틴을 경구용 항응고제 또는 항혈소판제제와 병용투여할 경우 출혈의 잠재적 위험이 증가하므로 주의가 요구된다. 또한 둘록세틴을 와파린과 병용투여시 INR값이 증가되는 것으로 보고되었다.
5) 둘록세틴에 미치는 다른 약물의 영향
(1) 제산제와 H2 길항제: 알루미늄과 마그네슘을 포함한 제산제와 둘록세틴을 병용투여하거나, 파모티딘과 둘록세틴을 병용투여할 때, 둘록세틴 40mg 경구 복용 뒤 둘록세틴의 흡수율이나 흡수 정도에 큰 영향을 주지 않았다.
(2) CYP1A2의 저해제: CYP1A2가 둘록세틴 대사에 관여하므로, 강력한 CYP1A2 저해제와 둘록세틴을 병용투여하면 둘록세틴의 혈중농도가 더욱 높아진다. 강력한 CYP1A2 저해제인 플루복사민(1일 1회 100 mg)은 명백하게 이 약의 혈장 청소율을 77% 정도 감소시키며, AUCo-t는 6배 증가시킨다. 그러므로 플루복사민과 같은 강력한 CYP1A2 저해제와 함께 이 약을 투여해서는 안된다.
(3) CYP1A2의 유도제: 흡연자들이 비흡연자들에 비해 이 약의 혈중농도가 50% 정도 낮다는 것이 인구 모집단을 대상으로 한 집단약물동력학 연구에서 나타났다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신
임신 여성에게 이 약을 투여한 자료는 없다. 동물실험에서는 이 약이 최대 임상 노출보다는 낮은 정도의 전신노출수준(AUC)에서 생식 독성을 나타냈다.
인체에서 나타날 수 있는 잠재적인 위험은 아직 알려져 있지 않다. 다른 세로토닌성 약물과 마찬가지로 산모가 임신 말기에 이 약을 복용했을때, 중단 증후군이 신생아에게서 나타날 수 있다. 이 약은 단지 약물 사용으로 인한 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험을 정당화할 수 있는 경우에만 임신 중에 사용되어야 한다. 여성 환자의 경우 이 약 치료 기간 동안 임신 여부 및 임신 계획에 대해 의사에게 알리도록 하여야 한다.
2) 수유
이 약과/또는 이 약 대사체는 수유 중인 랫트의 유즙으로 분비된다. mg/kg 기준으로 추정된 1일 영아의 용량은 성인 여성의 용량의 약 0.14%이다. 영아에 대한 이 약의 안전성은 알려지지 않았으므로 수유기간 동안 이 약의 투여는 권장되지 않는다
7. 운전 및 기계 사용능력에 미치는 영향
임상시험에서 이 약이 정신운동성 수행과 인지기능 또는 기억력에 손상을 주는 것으로 나타나진 않았지만, 진정 및 어지러움과는 연관성이 있는 것으로 보인다. 환자들은 차를 몰거나 위험한 기계를 조작할 때 주의가 필요하다.
8. 과량 투여시의 처치
사람에게 이 약을 과량으로 투여한 임상 경험은 제한되어 있다. 둘록세틴을 약 2000mg까지 급성으로 단독 혹은 다른 약과 함께 과량 복용한 증례가 보고되었다. 일차적으로 혼합된 과량 투여로 일부 사망례가 발생하였으나 둘록세틴 단독투여로 약 1000mg의 용량에서도 발생하였다. 이 약의 과량투여(대부분 혼합 약물 투여에서)의 증상 및 징후로는 세로토닌 증후군, 졸림, 구토 및 간질이 있다.
이 약에 대한 해독제는 알려져 있지 않으나 세로토닌 증후군이 나타날 경우에는 특별한 처치법(예를 들면 씨프로헵타딘 및/또는 체중 조절)을 고려할 수 있다. 이 약을 과량 투여했을 경우에는 호흡을 위해 기도가 확보되어야 한다. 심장과 활력 증상에 대한 모니터링이 권장되며 이와 함께 적절한 대증요법 및 보조요법을 실시하도록 한다. 과량 복용 후 또는, 증상이 나타내는 환자에게 즉시 실행될 수 있다면 위 세척이 지시될 수 있다. 활성탄은 약물 흡수를 제한하는데 유용할 수 있다. 이 약은 분포 용적이 크기 때문에 이뇨제, 투석, 체외관류는 별다른 효과가 없을 것으로 보인다.
9. 기타
1) 약력학적 특성
이 약은 세로토닌(5-HT), 노르아드레날린(NA)의 재흡수 억제제이다. 이 약은 히스타민 수용체, 도파민 수용체, 콜린수용체, 아드레날린 수용체에 약한 친화도를 가지며 도파민 재흡수를 약하게 차단한다. 이 약은 복용량과 무관하게 동물의 다양한 뇌 영역에서 세로토닌과 노르아드레날린의 세포 외 농도를 높인다.
이 약은 몇 가지 전임상 모델에서 신경성 통증과 염증성 통증의 통증 역치를 정상화시켰고, 지속적인 통증 모델에서는 통증 행동을 약화시켰다.
이 약은 중추신경계 하행성 통증 억제 경로를 강화함으로써 통증 저해 작용이 나타나는 것으로 보인다.
주요우울장애에 대한 정신장애진단 통계편람 제4판(DSM-IV) 기준에 부합하는 3,158명 환자를 대상으로 임상연구(1,285명 환자는 수년 동안 약에 노출)가 시행되었다. 주요우울장애를 가진 성인 외래환자를 대상으로 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 고정용량의 급성 투여시험을 실시한 결과 이 약의 권장량인 1일 1회 60mg의 효능은 세 번의 시험 결과 모두에서 입증됐다. 종합적으로, 주요우울장애를 가진 성인 외래 환자를 대상으로 7개의 무작위 배정, 위약대조, 이중맹검, 고정 용량 투여 시험을 실시한 결과, 5개의 시험에서 이 약 1일 60mg~120mg의 용량범위에서 유효성이 입증되었으나 이 약의 유효성에 대한 용량-반응관계는 명확하게 확립되지 않았으며 1일 60mg을 초과하는 용량에서 추가적인 유익성에 대한 근거는 충분하지 않다.
이 약은 해밀턴 우울증 지수(HAM-D)의 17-항목의 총점(우울증의 감정적, 신체적 증상 모두를 포함한)의 변화 정도에 있어 위약에 비해 통계적으로 유의하게 우월한 것으로 나타났다. 이 약 치료군에서 반응률과 완화율도 위약에 비해 통계적으로 유의하게 높았다. 주요 임상시험에 참가한 피험자 중 일부에서만 중증 우울증을 보였다(약물투여 전 HAM-D>25).
재발 방지를 위한 연구에서 이 약을 1일 1회 공개시험으로 1일 60 mg을 12주 동안 급성기 투여 후 반응을 보인 환자들을 대상으로 다시 무작위로 1일 1회 60mg 둘록세틴 투여군과 위약군으로 나누어 6개월간 추가 투여 및 관찰하였다. 재발까지의 시간을 측정하여 일차 결과 변수인 우울증의 재발 예방을 비교해 본 결과 둘록세틴 투여군은 위약군에 비하여 통계적으로 유의하게 우월한 것으로 나타났다. 6개월 간의 이중맹검 추적조사 기간 동안 재발률은 둘록세틴과 위약에서 각각 17%와 29%였다.
65세 이상의 노인 우울증 환자를 대상으로 이 약 1일 1회 60mg을 투여시 유효성은 특수하게 임상시험에서 평가되었다. 연구 결과, 둘록세틴 투여군에서는 위약군에 비해 HAMD17 점수의 감소가 두드러졌으며 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 이 약 1일 1회 60mg에 대한 내약성은 노인환자와 젊은 성인에서 대응하게 나타났다. 그러나 최대량(1일 120mg) 사용에 대한 노인 환자군에 대한 자료는 제한적이므로, 노인 환자에게 고용량을 투여할 경우에는 주의가 요구된다.
2) 약동학적 특성
둘록세틴은 단일 이성질체로서 흡수된다. 이 약은 대부분 산화효소(CYP1A2와 다형성 CYP2D6)에 의해 광범위하게 대사된 후 포합된다.
이 약의 약동학적 특성은 피험자 사이에 큰 변동성(보통 50-60%)을 나타냈는데 이는 특히 성별, 나이, 흡연상태, CYP2D6 대사 활성 상태에 따라 영향을 받는다.
이 약은 경구투여로 잘 흡수되며 경구복용 후 6시간에 Cmax에 이르렀다. 이 약 경구 투여시 절대 생체이용률은 32%에서 80%(평균 50%)이었다. 음식 섭취 시에는 최고혈중농도(Cmax)에 도달하는 시간이 6시간에서 10시간으로 지연되며 이 약의 흡수 정도가 감소한다(대략 11%). 이러한 차이는 임상적인 의의를 가지지 않는다. 둘록세틴은 대략 96%가 사람의 혈장단백질과 결합한다. 이 약은 알부민과 알파-1-산 당단백(alpha-l acid glycoprotein) 모두와 결합하며, 단백결합은 신장애나 간장애에 의해 영향을 받지 않는다.
이 약은 광범위하게 대사되며, 그 대사체는 일차적으로 소변으로 배출된다. Cytochrome P450-2D6과 1A2는 두 개의 주요 대사체인 glucuronide 포합체인 4-hydroxy 둘록세틴과 sulphate 포합체인 5-hydroxy, 6-methoxy 둘록세틴의 형성을 촉진시킨다. in vitro 연구에서 근거하면, 이 약의 대사산물은 약리학적으로 비활성이다. CYP2D6에 관련해서 poor metaboliser인 환자에서는 이 약의 약동학은 연구되지 않았다. 제한적인 연구결과에 따르면 이러한 환자들에서 이 약의 혈장농도는 상승하는 것으로 나타났다.
이 약의 제거 반감기는 8~17시간(평균 12시간)이다. 정맥투여 후 이 약의 혈장청소율은 22 L/hr ~ 46 L/hr(평균 36 L/hr)였다. 경구 복용 뒤 이 약의 겉보기 혈장농도율은 33 L/Hr~261 L/hr(평균 101 L/hr)인 것으로 나타났다.
[특정 환자군]
ㆍ성별 : 남성과 여성 사이에서 약동학적 차이가 확인됐다(겉보기 혈장 청소율은 여성에서 대략 50% 낮았다). 청소율의 범위가 겹치므로 성별의 차이에 기반을 둔 약동학적인 차이에 따라 여성 환자들에게 더 적은 양을 투여하는 것이 권장될 수는 없다.
ㆍ연령 : 젊은 여성과 노인 여성(65세 이상)에게서 약동학적 차이가 확인됐다(AUC는 노인환자에게서 25% 정도 증가하며, 반감기는 25% 정도 길게 나타났다). 그러나 이러한 변화가 용량 조절이 필요하다는 것을 정당화할 만큼 충분한 것은 아니다. 일반적인 권고사항에 따라 노인환자를 치료할 때는 주의가 요구된다.
ㆍ신기능장애 : 투석을 받는 말기 신질환(end stage renal disease, ESRD) 환자에서 이 약의 Cmax와 AUC 수치는 건강한 피험자의 수치에 비해 2배 높다. 이 약에 대한 약동학적 데이터는 경증 혹은 중등증의 신장애 환자에게만 적용된다.
ㆍ간기능장애 : 중등도 간질환(Child Pugh Class B)은 건강한 피험자에 비해 둘록세틴의 약동학적 특성에 영향을 주는 것으로 나타났다. 건강한 피험자에 비해 이 약의 겉보기 혈장 청소율은 79% 낮았고, 겉보기 말단 반감기(apparent terminal half life)는 2.3배 길었다. 또한 AUC는 중등도 간질환 환자에서 3.7배 높았다. 경증 또는 중증의 간 기능 장애를 가진 환자에 대한 이 약과 그 대사체의 약동학은 연구되지 않았다.
3) 전임상 안전성 데이터
(1) 발암성: 이 약은 표준 시험계에서 유전독성을 나타내지 않았고, 랫트 에서 발암성을 보이지 않았다. 랫트의 발암성 시험에서, 다른 조직병리학적 변화를 보이지 않는 간에서 다핵세포가 발견됐다. 이와 관련된 기전과 치료적 연관성은 알려져 있지 않다. 암컷 마우스에 2년 동안 이 약을 고용량(144 mg/kg/day)으로만 투여한 결과, 간세포성 샘종과 암종의 발생률이 증가되었다. 그러나 이 결과는 간의 미세소체 효소 유도효과에 따른 이차적인 것으로 보여진다. 이러한 마우스 실험 데이터와 인체와의 관련성이 알려져 있지 않다.
(2) 생식독성: 교미 전과 교미 기간 동안, 그리고 임신초기에 이 약을 투여 받은(45 mg/kg/day) 암컷 랫트에서 사료 소비량과 체중이 감소하였고, 최대 임상 노출(AUC) 정도로 예상되는 노출 수준에서 발정 주기가 교란되었고 생존 출생지수와 새끼의 생존율이 감소됐으며 새끼의성장지연이 나타났다.
토끼의 배태자독성시험에서는 최대 임상 노출(AUC)보다 낮은 단계의 전신적 노출시 심혈관과 골격 기형의 발현빈도가 높아졌다. 이 약의 다른 염(salt) 형태로 더 고용량으로 투여하는 다른 시험에서는 어떤 기형도 보이지 않았다. 랫트에서 출생전·후독성시험을 실시한 결과, 이 약은 최대 임상 노출(AUC) 이하에 노출됐을 때, 새끼에서 유해한 행동효과를 유발했다.
저장방법: 기밀용기, 15~30℃보관
포장단위:
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