(정제)(구강정) 1. 경고 1) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome : NMS) : NMS는 항정신병약 투여와 관련된, 생명을 위협할 수도 있는 상태이다. 이 약 투여와 함께 발생한 NMS가 보고된 바 있다. NMS의 임상적 증상은 이상고열, 근육강직, 정신상태의 변화, 자율신경의 불안정성(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한, 심장율동부정(cardiac dysrhythmia)) 등이다. 또한 creatine phosphokinase의 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근 변성), 그리고 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있다. 만약 환자가 NMS를 암시하는 증상이 있거나, NMS의 임상적인 증상이 없이 원인 불명의 고열이 있을 경우에는 이 약을 포함한 모든 항정신병약 사용을 중단해야 한다. NMS로부터 회복된 후 환자가 항정신병 약물의 치료를 필요로 하는 경우, NMS의 재발이 보고된 적이 있으므로 환자에 대하여 신중하게 모니터링하여야 한다. 2) 이 약은 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애의 치료에 대하여 허가받지 않았으며, 사망률과 뇌혈관 장애의 위험성 증가로 인하여 이 특정한 환자군에 대한투여가 권장되지 않는다. 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애를 가진 노인 환자(평균 연령 : 78세)를 대상으로 한 위약 대조 임상시험들(6∼12주간)에서, 위약을 투여받은 환자에 비하여 이 약을 투여받은 환자에서 사망률이 2배 증가했다(각각, 1.5%대 3.5%). 높은 사망률은 이 약의 용량(평균 1일 용량 4.4 mg) 또는 투여기간과 관련되어 있지 않았다. 이 환자군에 있어서, 사망률 증가의 소인이 될 수 있는 위험 인자들은 65세를 넘는 연령, 삼킴곤란, 진정, 영양실조 및 탈수증, 폐질환(예, 흡입(aspiration)이 있거나 없는 폐렴), 또는 벤조디아제핀류의 병용 등이 있다. 그러나 이러한 위험 인자들과는 관계없이, 사망률은 위약투여 환자들에서 보다는 이 약 투여 환자들에서 더 높았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다. 3) 동일한 임상시험들에서, 사망례를 포함한 뇌혈관 이상반응(예를 들어, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 발작)이 보고되었다. 위약 투여 환자들에 비하여 이 약 투여환자들에서 뇌혈관 이상반응이 3배 증가하였다(각각, 0.4% 대 1.3%). 뇌혈관 이상반응이 나타난 모든 이 약 및 위약 투여 환자들은 기존의 위험인자를 가지고 있었다. 75세를 넘는 연령과 혈관성/혼합형 치매가 이 약 투여와 관련된 뇌혈관 질환의 위험인자로 확인되었다. 이 임상시험들에서 이 약의 효능은 확립되지 않았다. 4) 지연이상운동(Tardive Dyskinesia) : 대조임상시험에서 이 약 투여는 응급처치를 요하는 운동장애의 발현률이 통계적으로 유의하게 낮았다. 그러나 항정신병약물을 장기간 사용하였을 때 지연성이상운동의 위험성은 증가하였으므로 이 약을 투여하고 있는 환자에서 지연이상운동의 징후 또는 증상이 발현되면 용량을 줄이거나 투여 중단을 고려해야 한다. 이와 같은 증상들은 일시적으로 악화되거나, 치료 중지 후에도 발생할 수 있다. 이러한 증후군의 발생율은 여성고령자에게서 가장 높고, 투여기간 및 총 누적용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 5) 항정신병약 치료기간동안 환자의 임상적 상태가 개선되기까지는 몇일에서 몇주까지 소요될 수 있다. 이 기간 동안 환자에 대한 세심한 관찰이 필요하다. 6) 케톤산증 또는 혼수와 종종 관련되어 과혈당증 또는 기존의 당뇨병이 악화되는 사례가 드물게 보고되었으며 사망에 이르는 치명적인 경우도 몇 예 보고된 바 있다. 몇몇의 사례에서 체중의 증가는 상기 증상들에 대하여 하나의 소인이 될 수도 있다. 적절한 임상적 모니터링이 항정신병 약물 가이드라인에 따라 권고된다. 이 약을 포함하여 항정신병약물을 투여 받는 환자들은 고혈당증의 징후 및 증상(다음증, 다뇨증, 다식증 및 쇠약)에 대해 관찰하여야 하고 당뇨병 환자 혹은 당뇨병에 대한 위험인자가 있는 환자들은 혈당조절 악화에 대해 정기적으로 모니터링 하여야 한다. 체중도 정기적으로 모니터링 되어야 한다. 이 약의 투여를 시작할 때에는 상기 이상반응이 나타날 경우가 있음을 환자 및 그 가족에게 충분히 설명하고, 구갈, 다음, 다뇨, 빈뇨 등의 이상에 주의하고 이와 같은 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중단하고 의사의 진료를 받도록 지도하여야 한다. 7) 위약대조군 임상시험의 이 약 치료 환자에서 지질에서의 바람직하지 않은 변화가 관찰되었다. 지질변화는 이상 지질 혈증 환자 및 지질장애 발현의 위험요소가 있는 환자에서 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다. 이 약을 포함한 항정신병 약물로 치료를 받는 환자들은 항정신병 약물 가이드라인에 따라 지질에 대한 정기적인 모니터링을 실시하여야 한다. 8) 이 약 투여를 갑작스럽게 중단할 경우, 발한, 불면증, 진전, 불안증, 구역 또는 구토와 같은 급성증상이 매우 드물게(< 0.01%) 보고되었다. 이 약 투여를 중단할 경우, 점진적인 감량이 고려되어져야 한다. 9) 파킨슨병 환자에서, 도파민 효능제와 연관된 정신병적 증상에 대하여 이 약을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 임상시험 결과, 파킨슨 증상의 악화와 환각증상이 매우 흔하게, 위약보다 빈번하게 보고되었고 정신병적 증상의 치료에 있어서 위약보다 이 약이 효과적이지 않았다. 이러한 임상시험들에서 환자들은 먼저 파킨슨증 치료 약물(도파민 효능제)의 최저 유효용량에서 안정화되는 것이 요구되어 졌고 임상시험 기간 동안 동일한 파킨슨증 치료약물 및 용량을 유지하고 있어야 했다. 이 약 투여는 1일 2.5 mg에서 시작하여 시험자의 판단에 따라 1일 최대 15 mg까지 적정되었다. 10) 급성심장사 : 시판 후 조사에서 이 약을 투여한 환자에서 급성심장사가 보고되었다. 추적 관찰 코호트 연구에서 이 약을 투여한 환자에게서 예상되는 급성 심장사의 위험이 항정신병약을 투여하지 않은 환자보다 2배 높게 나타났다. 이 연구에서 이 약의 위험성은 통합 분석에 포함되어 있는 비정형 항정신병약의 위험성과 유사하였다.
2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것. 1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자 2) 폐쇄각녹내장 환자 3) 에피네프린을 투여중인 환자
3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것. 1) ALT 그리고/또는 AST가 상승된 환자, 간장애의 징후 및 증상이 있는 환자, 기존질병으로 간 저장기능이 제한된 환자, 그리고 간독성의 가능성이 있는 약물을 사용하고 있는 환자 특히 치료 초기에는 일시적이며 증상이 없는 간 아미노트랜스퍼라제, ALT, AST의 상승이 흔히 나타난다. 치료 중 ALT 그리고/또는 AST가 상승한 경우에는, 추후 진행상황을 알아보며 투여량 감량도 고려해야 한다. 간염으로 진단된 경우에는 이 약 투여는 중단해야 한다. 2) 발작의 병력이 있거나 발작의 역치를 낮출 수 있는 요인이 있는 환자 이 약 투여 시 발작이 발생한 사례가 때때로 보고된 바 있다. 3) In vitro에서 이 약 투여 시 항콜린성 작용이 있었지만, 임상시험에서는 관련된 반응의 발현율이 낮았다. 그러나 동반 질환(concomitant illness)이 있는 환자에 대하여 이 약을 투여한 임상적 경험이 제한적이므로 전립선 비대증, 마비성 장폐쇄증 또는 관련 질환이 있는 환자에 대하여 처방할 때에는 주의를 요한다. 4) 알코올 섭취자, 다른 중추신경계작용약물 또는 도파민 효능제를 복용하는 환자 5) 백혈구 그리고/또는 호중구 수치가 원인과 상관없이 낮은 환자, 호중구 감소증을 유도할 수 있다고 알려진 약물 치료를 받고 있는 환자, 약물에 의한 골수억제/독성의 병력이 있는 환자, 동반질환에 의한 골수억제 병력의 환자, 방사선 치료 또는 화학요법으로 인한 골수 억제 환자, 그리고 과호산구증가증 또는 골수증식성 질환이 있는 환자 클로자핀과 관련된 호중구감소증 또는 무과립구증의 병력이 있는 환자 32 명에게 이 약을 투여하였을 때 기준시점에서 호중구 수의 감소는 관찰되지 않았다. 6) 실신, 또는 저혈압 및 /또는 서맥 발생 위험성이 있는 심혈관계 질환(심근경색, 허혈성 심부전 또는 전도 이상의 병력)을 가진 환자, 뇌혈관질환 및 저혈압을 일으키게 할 수 있는 소인을 가진 증상(탈수, 혈량 저하증, 항고혈압 약물의 투여)이 있는 환자. 고령자에 대한 이 약 투여 임상시험에서 기립성 저혈압이 관찰되었으므로 다른 항정신병약과 마찬가지로 65세 이상의 환자의 경우에는 주기적인 혈압 측정을 하도록 권장한다. 7) 고령환자, 선천성 QT 연장 증후군 환자, 울혈심부전, 심장과증식, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있는 환자 등에 대하여 QTc 간격을 연장하는 약과 이 약을 병용투여 환자 임상시험에서 이 약 투여 받은 환자들에서 임상적으로 유의한 QTc 연장(치료 전 QTcF<500 msec인 환자에서 치료 후 임의의 시점에서 Fridericia QT correction [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec])은 흔하지 않았고(0.1∼1%) 위약에 비해 심장 이상과 관련하여 유의한 차이가 없었다. 그러나 다른 항정신병약과 마찬가지로 이 약을 병용투여 시 주의를 해야 한다. 8) 당뇨병 환자, 당뇨병의 병력이 있는 환자, 당뇨병의 가족력, 고혈당 또는 비만 등의 당뇨병 위험인자를 가지고 있는 환자 9) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
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